ما هو تأثير الجينات المتنحية؟
عادةً ما تتسبب الجينات المتنحية في فقدان وظيفة البروتين، ويمكن التأكد بشكل معقول من أن هذا هو الحال بالنسبة للباركين والوردي، حيث أن الثلاثة لديهم طفرات تنفصل عن المرض في إطار نموذج متنحي يمثل عمليات حذف كبيرة، وعلى سبيل المثال بالنسبة إلى (DJ-1) كانت إحدى الطفرات الأولى المبلغ عنها هي حذف إطار القراءة المفتوح للبروتين بالكامل، لذلك يمكن الأفتراض بشكل معقول أن الجينات المتنحية تتطلب تحديد الوظيفة الطبيعية للبروتينات المعنية ووصف ما يحدث عند فقدان هذه الوظيفة.
إن نماذج الضربة القاضية مفيدة في تحديد الأنماط الظاهرية المتعلقة بجينات فقدان الوظيفة، إذ أن هناك نهج إضافي يمكن أن يكون مفيدًا وهو استخدام مجموعة واسعة من الطفرات المتنحية المختلفة بخلاف تلك التي تكون ببساطة غير مستقرة أو عمليات حذف كبيرة، وإظهار أنها تفتقر جميعًا إلى خاصية معينة إما نشاط كيميائي حيوي أو نمط ظاهري مثل الحماية ضد إجهاد سام، وبهذه الطريقة يمكننا أن نكون أكثر ثقة في أن الوظيفة المحددة أو النمط الظاهري مناسب للأمراض البشرية.
هناك مثال على استخدام الضربات القاضية لتحديد المسارات يأتي من العمل على متماثلات ذبابة الفاكهة السوداء من وردي 1 وباركين، ففي الذبابة تؤدي أليلات فقدان الوظيفة لأي من الجينين إلى سلسلة من الأنماط الظاهرية المرتبطة بالعمر بما في ذلك عقم الذكور وانخفاض القدرة على الطيران، وفي المقابل يرتبط كل من هذه الأنماط الظاهرية بخلل وظيفي في الميتوكوندريا.
يبدو أن عقم الذكور ناتج عن فشل الحيوانات المنوية في التفرد أثناء تكوين الحيوانات المنوية، والذي يعتمد على تحول الميتوكوندريا، في حين أن عيوب الطيران تتعلق بتضخم الميتوكوندريا في الجهاز العضلي وموت الخلايا المبرمج للخلايا العضلية، بحيث ربما كان من المتوقع أن تكون الأنماط الظاهرية للميتوكوندريا لـ (PINK1)، والتي ثبت بالفعل أنها كيناز موجه من الميتوكوندريا، مع مجال كيناز الذي يواجه السيتوبلازم على غشاء الميتوكوندريا الخارجي.
كانت الأنماط الظاهرية للميتوكوندريا مثيرة للاهتمام للغاية بالنسبة للباركين، والتي تم اقتراح وجودها سابقًا إلى حد كبير في السيتوبلازم على الأقل في ظل الظروف القاعدية، حيث أن باركين هو بروتين (ubiquitin E3 ligase) المسؤول عن إضافة اليوبيكويتين إلى بروتينات الركيزة لكن أيا من الركائز المبلغ عنها هي بروتينات ميتوكوندريا نفسها.